Produk

Translokasi timbal balik dari gen ABL1 ke gen BCR menghasilkan ekspresi protein fusi BCR-ABL1 onkogenik, yang mencirikan leukemia myeloid kronis manusia (CML), gangguan myeloproliferatif yang dianggap selalu fatal sampai pengenalan keluarga imatinib dari tyrosine kinase penghambat (TKI).Meskipun demikian, ketidaksensitifan sel punca CML terhadap pengobatan TKI dan resistensi intrinsik atau yang didapat masih sering menjadi penyebab persistensi penyakit dan progresi fase blastik yang dialami pasien setelah terapi awal yang berhasil.Di sini, kami menyelidiki kemungkinan peran MAPK15 / ERK8 kinase dalam autophagy yang bergantung pada BCR-ABL1, proses kunci untuk leukemogenesis yang diinduksi onkogen.Dalam konteks ini, kami menunjukkan kemampuan MAPK15 untuk secara fisik merekrut onkogen ke vesikel autophagic, mengkonfirmasikan hipotesis kami tentang peran yang relevan secara biologis untuk MAP kinase ini dalam transduksi sinyal oleh onkogen ini.Memang, dengan memodelkan pensinyalan BCR-ABL1 dalam sel HeLa dan memanfaatkan model yang relevan secara fisiologis untuk CML manusia, yaitu sel K562, kami menunjukkan bahwa autophagy yang diinduksi BCR-ABL1 dimediasi oleh MAPK15 melalui kemampuannya untuk berinteraksi dengan keluarga LC3. protein, dengan cara yang bergantung pada LIR.Menariknya, kami juga dapat mengganggu autophagy yang diinduksi BCR-ABL1 dengan pendekatan farmakologis yang bertujuan menghambat MAPK15, membuka kemungkinan tindakan pada kinase ini untuk memengaruhi autophagy dan penyakit tergantung pada fungsi seluler ini.Memang, untuk mendukung kelayakan pendekatan ini, kami menunjukkan bahwa penipisan ekspresi MAPK15 endogen menghambat proliferasi sel yang bergantung pada BCR-ABL1, in vitro, dan pembentukan tumor, in vivo, oleh karena itu memberikan hubungan baru yang "dapat diobati" antara BCR-ABL1 dan KML manusia.