Produk

Mutasi pengulangan kinase 2 (LRRK2) kaya eusin adalah penyebab penyakit Parkinson (PD) yang paling umum diketahui.Gambaran klinis LRRK2 PD tidak dapat dibedakan dari PD idiopatik, dengan akumulasi α-sinuklein dan/atau tau dan/atau ubiquitin dalam agregat intraneuronal.Ini menunjukkan bahwa LRRK2 adalah kunci untuk memahami etiologi gangguan tersebut.Meskipun hilangnya fungsi tampaknya bukan mekanisme yang menyebabkan PD pada pasien LRRK2, tidak jelas bagaimana protein ini memediasi toksisitas.Dalam penelitian ini, kami melaporkan bahwa ekspresi berlebih LRRK2 dalam sel dan in vivo merusak aktivitas jalur ubiquitin-proteasome, dan ini menjelaskan akumulasi beragam substrat dengan ekspresi berlebih LRRK2.Kami menunjukkan bahwa ini tidak dimediasi oleh agregat LRRK2 besar atau sekuestrasi ubiquitin ke agregat.Yang penting, kelainan seperti itu tidak terlihat dengan ekspresi berlebih dari protein LRRK1 terkait.Data kami menunjukkan bahwa LRRK2 menghambat pembersihan substrat proteasome di hulu aktivitas katalitik proteasome, mendukung akumulasi protein dan pembentukan agregat.Dengan demikian, kami menyediakan hubungan molekuler antara LRRK2, penyebab PD yang paling umum diketahui, dan fenotipe akumulasi protein yang dijelaskan sebelumnya.