Produk

Defisiensi carbamoyl phosphate synthetase 1 (CPS1) karena mutasi CPS1 adalah kelainan siklus urea resesif autosomal yang jarang menyebabkan hiperamonemia yang dapat menyebabkan kematian atau gangguan neurologis yang parah.CPS1 mengkatalisis pembentukan karbamoil fosfat dari amonia, bikarbonat dan dua molekul ATP, dan membutuhkan aktivator alosterik N-asetil-L-glutamat.Mutasi klinis terjadi di seluruh wilayah pengkodean CPS1, tetapi terutama dalam keluarga tunggal, dengan sedikit kekambuhan.Kami mengkarakterisasi di sini satu-satunya mutasi CPS1 berulang yang diketahui saat ini, p.Val1013del, ditemukan pada sebelas pasien keturunan Turki yang tidak terkait menggunakan rekombinan tipe liar yang ditandai-Nya atau CPS1 mutan yang diekspresikan dalam sistem sel baculovirus / serangga.Reaksi CPS1 global dan reaksi parsial sintesis ATPase dan ATP yang masing-masing mencerminkan langkah fosforilasi bikarbonat dan karbamat, diuji.Kami menemukan bahwa tipe liar CPS1 dan mutan V1013del menunjukkan tingkat ekspresi dan kemurnian yang sebanding tetapi CPS1 mutan tidak menunjukkan aktivitas residual yang signifikan.Dalam model struktural CPS1, V1013 termasuk dalam untai β yang sangat hidrofobik di tengah lembar β pusat subdomain A dari domain fosforilasi karbamat dan dekat dengan terowongan karbamat yang diprediksi yang menghubungkan kedua situs fosforilasi.Studi haplotipe menunjukkan bahwa p.Val1013del adalah mutasi pendiri.Sebagai kesimpulan, mutasi p.V1013del menonaktifkan CPS1 tetapi tidak membuat enzim menjadi tidak stabil atau tidak larut.Kekambuhan mutasi khusus ini pada pasien Turki kemungkinan besar disebabkan oleh efek pendiri, yang konsisten dengan kekerabatan yang sering diamati pada populasi yang terkena.